中國藥科大學(xué)李志裕教授團(tuán)隊(duì)在Organic Process Research & Development期刊發(fā)表題為《Practical, Facile, and Efficient Approach to Scalable Synthesis of the Flavonoid Derivative GL-V9》的研究論文，該成果由中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系支持。
GL-V9作為創(chuàng)新合成類黃酮衍生物，已于2023年向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交治療急性髓系白血病的新藥研究申請（IND），其規(guī)模化、高純度生產(chǎn)對后續(xù)臨床試驗(yàn)推進(jìn)具有至關(guān)重要的意義。本研究詳細(xì)介紹了一種先進(jìn)、高效的GL-V9合成途徑的開發(fā)，能夠生產(chǎn)大量的藥物活性成分，以滿足即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的需求。該方法以市售的白楊素為起始原料，通過Elbs氧化、O-烷基化、水解、甲基化和N-烷基化五步反應(yīng)，在溫和條件下合成了GL-V9，高效液相色譜純度>99.5%（面積百分比），總收率為29.1%。在GL-V9合成工藝研究中，仰儀科技RC HP-1000A自動(dòng)反應(yīng)量熱儀作為核心的安全評估與工藝優(yōu)化工具，針對合成過程中的關(guān)鍵步驟，在熱行為分析與風(fēng)險(xiǎn)管控方面發(fā)揮了不可替代的作用，為工藝規(guī)模化放大的安全性與可行性提供了核心數(shù)據(jù)支持。
仰儀科技RC HP-1000A自動(dòng)反應(yīng)量熱儀
本研究中RC HP-1000A的應(yīng)用
針對精細(xì)化工、制藥等領(lǐng)域復(fù)雜多變的合成反應(yīng)過程，RC HP-1000A自動(dòng)反應(yīng)量熱儀可測量反應(yīng)釜內(nèi)反應(yīng)體系的實(shí)時(shí)放熱熱流，以獲取反應(yīng)的總放熱量、比放熱量、實(shí)時(shí)熱轉(zhuǎn)化率和物料累積等熱行為信息，推算目標(biāo)反應(yīng)的絕熱溫升和失控后體系能夠達(dá)到的最高溫度(MTSR)，據(jù)此對反應(yīng)失控嚴(yán)重度和工藝危險(xiǎn)度等級進(jìn)行評估，為目標(biāo)反應(yīng)的工藝優(yōu)化放大提供依據(jù)。
本研究借助仰儀科技RC HP-1000A自動(dòng)反應(yīng)量熱儀等設(shè)備，重點(diǎn)針對GL-V9合成過程中的Elbs氧化與O-烷基化兩個(gè)關(guān)鍵步驟開展安全評估，有效解決了這兩個(gè)步驟的熱穩(wěn)定性驗(yàn)證、潛在危害識別及風(fēng)險(xiǎn)管控問題，保障了整個(gè)合成路線的安全性與可放大性。
1、應(yīng)用于ELbs氧化步驟的安全性評估
Elbs氧化反應(yīng)是GL-V9合成的首個(gè)關(guān)鍵步驟。研究團(tuán)隊(duì)利用RC HP-1000A自動(dòng)反應(yīng)量熱儀，成功獲取了該反應(yīng)過程中的比放熱焓（ΔHr）、絕熱溫升（ΔTad）、失控最高溫度（MTSR）等核心熱風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)。基于這些數(shù)據(jù)，不僅驗(yàn)證了Elbs氧化工藝的安全性，更為該工藝?yán)鋮s系統(tǒng)的選型及操作規(guī)范的制定提供了定量依據(jù)。
部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果展示
2、應(yīng)用于O-烷基化反應(yīng)步驟的安全性評估
在O-烷基化反應(yīng)中，研究團(tuán)隊(duì)采用RC HP-1000A自動(dòng)反應(yīng)量熱儀測定了該反應(yīng)的吸放熱量、絕熱溫升（ΔTad）、過程控制溫度（Tp）、失控最高溫度（MTSR）、24小時(shí)最大反應(yīng)速率到達(dá)時(shí)間對應(yīng)的溫度（TD24）及最高允許溫度（MTT）等核心參數(shù)。結(jié)果表明，O-烷基化反應(yīng)屬于放熱反應(yīng)，其熱風(fēng)險(xiǎn)等級判定為臨界風(fēng)險(xiǎn)。
部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果展示
總結(jié)
中國藥科大學(xué)李志裕教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于GL-V9規(guī)模化合成的研究，成功突破類黃酮衍生物高效制備技術(shù)瓶頸，構(gòu)建了可滿足臨床試驗(yàn)需求的規(guī)模化合成工藝，為GL-V9后續(xù)臨床研究提供充足藥物原料保障。同時(shí)，該研究以GL-V9合成為基礎(chǔ)，為其他類黃酮支架開發(fā)引入多功能框架，其高效、可擴(kuò)展的合成途徑，豐富了類黃酮衍生物合成技術(shù)體系，為探索基于類黃酮的新療法開辟了新方向。
